2010年，佘诗曼主演的《公主嫁到》（又名《宫心计2》），再次成为年度收视冠军。凭《公主嫁到》昭阳公主荣获“我的最爱电视女主角”、“十大我的最爱电视角色”其主演剧集《公主嫁到》荣获“我的最爱电视剧集" 其后又在TVB『万千星辉颁奖典礼2010』中凭《公主嫁到》中的昭阳公主获得“我最喜爱的电视女角色”奖项；主演剧集《公主嫁到》荣获“最佳剧集”。

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2011年，佘诗曼于五月与TVB转签部头约，转入中国内地市场。2012年，佘诗曼主演的第一部内地民国剧《嫁入豪门》播出。2013年，佘诗曼签约TVB与内地公司合作的TVBC。

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2014年，与马国明合作微电影《爱情来的时候》。与林峰、苗侨伟等主演警匪剧《使徒行者》，凭借《使徒行者》的“钉姐”一角获得新加坡《星和无线电视大奖》“我最爱TVB女主角”及“我最爱TVB电视女角色”，马来西亚《星光荟萃颁奖典礼》“最喜爱TVB女主角”、“最喜爱TVB电视角色”和TVB《万千星辉颁奖典礼》“最受欢迎电视女角色”、“最佳女主角”双料视后。

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2015年，2月19日主演的电影《冲上云霄》上映。电影 《冲上云霄》上映6天内地票房累计破亿，在香港地区夺得贺岁华语片票房第一。10月26日飞往德国拍摄《爱情来的时候2》。11月12日主演的《十月初五的月光》电影版在港、澳、星、马四地同日上映。首天《十》片港澳两地开画日票房实收119.2万，香港票房972,883万，荣登华语电影票房冠军。11月20日电影《十月初五的月光》在全国公映，上映3天后，成功问鼎2015年纯港产爱情片票房冠军。

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2016年，1月7日电影版《使徒行者》在香港举行开机仪式，古天乐、张家辉、吴镇宇、佘诗曼集体亮相。

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2017年，1月22日由邱礼涛执导，古天乐、张智霖、蔡卓妍、林家栋、林雪、罗兰等主演的港产悬疑惊悚片《常在你左右》于香港举行了开机仪式。3月2日，佘诗曼、黄子华等在香港出席电影《楝笃特工》开镜仪式，这次是两人相隔七年再度合作。6月14日，《延禧攻略》举行了开机发布会，佘诗曼久违多年再演清宫戏。

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