未几，武氏所生之女婴突然夭折，屍侧留右王皇后之信物，李治大怒，欲废王皇后，改立武氏为后，虽然群臣谏止，李冶还是排除众议，废王立武。武立后後，更是竭尽心力辅佐朝政，并遵守古礼，亲身参与蚕桑祭典。不久，召其寡居胞姊贺兰夫人代其抚子，召同乡程南英与明学文为智囊，同时拔擢可资信的人才，为国事尽谋略。

　　武氏历尽艰险折磨终於成为皇后，倍感地位得之不易，为了保护日己，提拔许敬宗等人为亲信，并瞩许等暗中除掉废后王氏与萧淑妃，以绝後患，然而武氏难免心虚不安，经常梦中惊醒，以为王氏，萧妃阴魂不散，此後，武氏变得猜忌善妒，极力排除异己，罢废长孙无忌等朝廷重臣，并改革内宫制度，删减嫔妃，以减除争宠之忧。李治性本柔弱，又体弱多病，朝政家居逐渐被惊悍的武氏所控制，李治吨感空虚。

　　武氏胞姊贺兰夫人（以封为韩国夫人）待抚太子，与李治日久生情，武氏知情痛斥其姊，贺兰夫人羞愧自尽。李治更是深感郁闷，中书侍郎上官仪力谏高宗废掉武后，不料草诏为武氏所见，指控上官仪欲拥燕王忠谋反，程南英与明学文知情，力阻武后祸害忠良。武后图自保，独断行事，计除上官仪，程南英与明学文耿耿於怀。

　　李治病体时好时坏，武后开始垂帘听政，从旁辅佐，自高宗麟德元年，武氏开始与李治同时听政。高宗上元元年以後，武后每日临朝，李治则偶尔视朝，是年大赦天下，条陈十二事，施行天下。这十二条纲目，多半与舆情相合，都下人士，皆称武后贤明，传颂一时，李治也加以褒美，尤其第九条“父在，为母服其丧三年”（武后以前，若母死父在，子不服丧），更是提高女权的空前创举。

　　在此期间，武后文治武功皆有建树，为喜怒无常，时常祸及无辜，程南英与明学文时予苦谏，武氏遂逐渐疏远良友谏臣。翌年，太子弘骤亡，立雍王李贤为太子。李贤自幼由贺兰夫人抚育，而武后日理万机而疏於亲近，母子亲情较淡，李贤误信谗言，以为非武后所生，并疑心明学文与武后有染，将对己不利，遂暗算明学文，并图谋反，因而被废为庶人，武后改立英王李显为太子。高宗永淳二年，李治崩逝，李显即位，是为中宗，中宗质本庸柔，怎能自理皇纲，当下尊武后为太后，一切政事归太后裁决，太后即临朝称制。

　　中宗欲擢其岳父韦玄贞危宰相，中书令裴言以玄贞无功，不宜遽跻高位，因而阻谏。中宗怒言：“朕即天下，天下即朕，即朕将天下赠韦玄贞，谁曰不宜?”，太后知情，以中宗昏悖失德，废中宗为卢陵王，改立豫王旦为皇帝，是为睿宗。睿宗亦甚平庸，武后只得继续掌理朝政。是时，四方来朝，海内升平，因此臣民联合上表，请皇太后自立皇帝，唯尚有重臣谏止，尤其程南英反对最烈，被贬谪关外，镇守边疆。於是天下谣言繁兴，指武氏图谋推翻唐室，当代明儒骆宾王草“讨武檄文”昭告天下，与徐敬业揭竿起义，可惜书生用兵， 功败垂成。

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